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【行业快讯】急性肾损伤生物标志物研究进展

发布日期:2020-09-14 来源: 点击:

目前用于诊断急性肾损伤的方法都是反应肾功能而非肾脏损伤的标志物,并不足以及时、准确的诊断AKI以及预测预后。因此发现新型可靠、可早期识别急性肾损伤的生物标志物尤为重要,其中NGALKIM-1IL-18L-FABP、钙网蛋白等生物标志物的发现为早期诊断AKI带来了希望。


 

 

 

 

 

【关键词】 肾;生物学标志

 

 

        急性肾损伤(acute kidney injuryAKI)是临床常见危重病之一,在普通住院患者中发病率为3%~5%,在重症监护病房(ICU)则高达30%一50%。许多原因可导致AKI,按照解剖定位,分为肾前性、肾性和肾后性。按病理生理及临床表现可分为起始期、进展期、维持期和恢复期。远期预后研究发现,与未发生AKI患者相比,发生AKI进展为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)及终末期肾病(endstagerenaldisease,ESRD)风险明显增高。AKI的预后与原发病因、肾脏损伤程度及并发症严重程度相关,因此在尚未导致肾功能下降时早期识别对肾脏的微小损伤并早期干预,可显著改善预后。目前用于诊断AKI的方法都是反应肾功能而非肾脏损伤的标志物,并不足以及时、准确的诊断AKI以及预测预后。因此发现新型可靠的早期识别AKI的生物标志物尤为重要。过去几年逐渐发现了一些可在AKI患者尿液或者血液样本中检测到的新型生物标志物,包括NGALKIM-1IL-18L-FABP、钙网蛋白等,以下将概述这些新型标志物的相关研究。

 

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelati. nase associatedlipocalin,NGAL)属于脂质运载蛋白家族(分子量25 kDa),人NGAL可以单体形式存在,二聚体以及与白明胶酶结合的多聚体形式是中性粒细胞所特有的。单体形式是一种基因产物,当上皮细胞受到刺激或损伤时可快速分泌。正常情况下NGAL持续低水平表达于不同种类细胞中,在新生儿、儿童和成人出现缺血性或肾毒性损伤3 h即可检测到NGAL异常升高,且根据损伤严重程度在612 h达高峰,如损伤严重,异常升高水平可持续至损伤后5 d。体内研究已证实髓襻升支粗段和集合管的闰细胞是产生NGAL的主要部位,且AKI后异常升高的NGAL来源于受损肾脏,而非其他组织1。有研究证实尿NGAL联合Scr可预测急诊室时患者死亡率或需要透析的概率:NGAL>104 nsmL以及Scr>14 mgdl的患者在就诊7 d内死亡或者透析概率为15%。NGALScr仅一项升高,死亡或者需要透析的概率是5%。以上数据同样适用于KIM-1,而不适用于其他生物标志物2。NGAL是被研究的最广泛、更透彻的AKI生物标志物,已被证实可用于预测多种情况下的AKI,例如儿童和成人心脏手术患者、病情危重患者、急诊室患者,以及肾移植患者【3。其表达量与肾病严重程度相关,并在患者就诊时已升高,例如急诊室2。并且尿液NGAL可有效区分容量消耗性和肾脏本质损伤所导致AKI,有助于对不同情况下的AKI进行准确评估。正常人群的尿NGAL范围已明确,且会随着年龄增加而增加,女性高于男性4,5。在此需要提出的是泌尿系感染(UTI)也可能会升高尿液NGAL水平,因此建议监测血浆NGAL水平。

      肾损伤分子(kidney injury molecule-1KIM-1)是一种I型跨膜糖蛋白,在正常肾脏和其他脏器中表达很少,但当大鼠出现肾脏缺血/再灌注损伤时以及啮齿类动物出现药物诱导性AKI时,KIM-1的表达可快速上调,且主要位于肾脏近段小管细胞中。有文献提出KIM-1在肾脏恢复和小管再生中发挥重要作用,因为其是磷酯酰丝氨酸受体,可以调控凋亡小体和细胞碎片被吞噬入肾脏上皮细胞中[6]。KIM-1黏蛋白区域突变的小鼠在顺铂诱导的AKI和缺血再灌注损伤后出现更严重的肾功能损伤和更强烈的炎症反应7。虽然KIM-1AKI时有保护作用,但在CKD时作用相反。KIM-1在小鼠肾脏上皮细胞的条件性表达会导致自发和进展性的肾间质炎症和纤维化8CKD时,KIM-1定位在炎症和纤维化部位,且在肾移植再灌注前与肾间质纤维化程度直接相关9。已有研究得出正常人群尿液KIM-1参考范围,并且随着年龄增加而直线增加,男性高于女性【4】

 

       肝脂肪酸结合蛋白(1iver fattyacid binding protein,L-FABP)来自于脂质结合蛋白超级大家族(分子量14 kDa),该家族包括9个成员,根据组织分布特异性命名,包括:肝(L)、肠(I)、肌肉和心脏(H)、脂肪细胞(A)、表皮组织(E)、回肠(IL)、脑(B)、睾丸(T)和髓磷脂(M),该家族的主要作用是调节脂肪酸的摄取和胞内转运。L-FABP不仅表达于肝脏,还在肠道、胃、肺和肾脏中表达,可与脂肪酸结合,转运至线粒体和过氧化物酶体,发生B一氧化反应,为小管细胞供能10。除了转运功能,其还可以保护细胞免受H202诱导的氧化应激损害【11】。因人L-FABP基因存在一种缺氧诱导因子1a反应元素,因此低氧可刺激其表达[12,13],这样就解释了其表达水平与肾移植受者缺血时间直接相关的现象[12]。进入ICU的患者如LFABP异常升高,其在一周内出现AKI的风险明显升高14,提示L-FABP可用于识别易出现肾脏应激的高风险患者。而LFABP对长期死亡率或ESRD的预测价值尚无相关数据。  白介素-18,也被称为白介素-gama诱导因子,是一种24 kDa细胞因子。IL-18首次合成被认为是一种无活性的前驱因子,在被Caspase-1裂解前,其位于细胞内,随后被单核细胞、巨噬细胞分泌。细胞凋亡蛋白酶是炎性体的组成部分,炎性体是一种胞浆蛋白复合物,调控白介素针对内源性刺激的裂解和释放15。正常情况下IL-18也可由位于肾脏集合管的闰细胞产生,但是在受损小管上皮细胞中产生的更多【16】IL-18敲除小鼠可免受缺血再灌注导致的AKI17。同样,细胞凋亡蛋白酶缺乏的小鼠不能裂解IL-18,缺血再灌注后所致AKI程度稍轻18。只有较少的临床研究检测<

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